коробки передач от американского производителя

Главная » Новости » История eaton

Компания-производитель запчастей и комплектующих для грузовых автомобилей широко известна по всему миру. Головное здание предприятия расположено в Кливленде.

На мировой рынок EATON поставляет следующие запчасти:

• КПП для грузовых автомобилей;
• Распределяющие устройства и устройства управления;
• Комплектующие для двигателей;
• Гидросистемы.

Американская компания имеет производства на всех обитаемых континентах планеты и реализуется в более чем сотне государств.

В Старом Свете компания начала свою деятельность сразу после Второй мировой войны. Первым ее шагом стало приобретение некоторого количества акций одной небольшой компании, занимавшейся производством комплектующих для двигателей. В наши дни производственные площади EATON можно встретить в таких странах, как Германия, Франция, Польша, Великобритания и Испания.

В странах постсоветского пространства продукция компании активно покупается такими заводами-гигантами, как КамАЗ, МАЗ, УралАЗ.

Устройство 8-ступенчатой коробки передач серии S фирмы EATON с двумя промежуточными валами, синхронизаторами «легкого включения», с алюминиевым корпусом, системой смазки с помощью насоса и Н-образной схемой переключения передач

КПП EATON и другие запчасти производства этой компании устанавливаются на грузовые автомашины с полной массой от 8 до 44 т.

Большой скачок компания сделала в 1958 году, когда ее инженерный цех явил миру совершенно революционную КПП Fuller. Ее особенностью было наличие двух промежуточных валов. За 50 лет конвейеры заводов EATON выпустили около 5 млн этих запчастей.

В наше время компания, в основном, выпускает шести- и девятиступенчатые КПП механического типа. В 94-ом году с конвейера сошла первая КПП, имевшая 16 ступеней и дававшая возможность очень быстрого их переключения ввиду некоторых особенностей своей конструкции.

Особенности КПП от EATON

Как уже упоминалось, особенностью коробок передач этой фирмы является наличие двух передаточных валов. Такая конструктивная особенность позволяет уменьшить размер зубьев почти на половину, не увеличивая в них напряжения. Сокращаются также и динамические нагрузки, так как главный вал свободно движется между дополнительными передаточными валами. Это позволило значительно сократить общую длину всей конструкции, сохранив за ней ту же выносливость и долговечность.

КПП EATON имеют цилиндрические прямозубые шестерни. Это обеспечивает снижение шумности и более равномерное распределение напряжения на шестерни — в сцепке находится более двух зубьев. Кроме того, шестерни не требуют установки дополнительных запчастей, призванных снижать дополнительные нагрузки.

Так как коробка имеет два передаточных вала, то крутящий момент равномерно делится на них. Это значительно облегчает работу подшипников и увеличивает их долговечность. Переключение скоростей происходит с помощью модифицированных скользящих муфт, имеющих очень простую, но надежную конструкцию.

Модельный ряд компании EATON в 1999 году насчитывал уже более 40 видов трансмиссий. Число передач может составлять от 5 до 15. Грамотно комбинируя их, производитель готов удовлетворить спрос совершенно любого клиента, сконструировав трансмиссию строго индивидуально.

Сборка коробок передач на заводе компании в г. Сан-Назер, во Франции

Производственные процессы, разработанные и используемые в компании EATON, неизменны. Они используются на абсолютно всех заводах компании. КПП Fuller изготовленные в США или во Франции одинаково отвечают всем высоким требованиям к уровню качества, что позволяет легко найти необходимые для ремонта запчасти,  не зависимо от того, где трансмиссия была изготовлена.

Схема распределения крутящего момента в коробках EATON Fuller.

Запчасти на коробку передач КПП EATON FULLER ИТОН ФУЛЛЕР RT-11609A, RT-11509G, RT-11509C, RTO-11609E, RTO-11609B, RTO-11509F

Главная \ Запчасти КПП EATON FULLER

Мы предлагаем купить заказать запчасти детали для коробок передач КПП EATON FULLER:

• RT-11609A
• RT-11509G
• RT-11509C
• RTO-11609E
• RTO-11609B
• RTO-11509F

В НАЛИЧИИ БОЛЕЕ 200 НАИМЕНОВАНИЙ.
ТОЛЬКО КАЧЕСТВЕННЫЕ ЗАПЧАСТИ.
БЫСТРОЕ РАССМОТРЕНИЕ ЗАЯВОК.
ПОДБОР И КОНСУЛЬТАЦИЯ.
ОТГРУЗКА В ДЕНЬ ОПЛАТЫ.
ДОСТАВКА В ГОРОДА РОССИИ, КАЗАХСТАНА, УКРАИНЫ, БЕЛОРУССИИ.

У НАС В НАЛИЧИИ БОЛЕЕ 200 наименований запасных частей!

В наличии на складе запасные части по основным системам КПП ИТОН ФУЛЛЕР:
Механизм управления переключением передач
Вилки переключения передач
Вал вторичный
Вал первичный
Вал промежуточный
Корпус КПП
Пневмоуправление КПП
Картер сцепления
Крышка переключения передач
Кожух сцепления
Крышка задняя
Крышка верхняя

Абакан, Адлер, Азов, Александров, Алексин, Альметьевск, Анапа, Ангарск, Анжеро-Судженск, Арзамас, Армавир, Артём, Архангельск, Астрахань, Ачинск, Апатиты, Арсеньев, Асбест, Балаково, Балашиха, Барнаул, Батайск, Белгород, Бердск, Березники, Бийск, Благовещенск, Братск, Брянск, Балахна, Балашов, Белебей, Белово, Белогорск, Белорецк, Белореченск, Березовский, Биробиджан, Бор, Борисоглебск, Боровичи, Бугульма, Буденновск, Бузулук, Буйнакск, Бодайбо, Боровск, Бугуруслан, Великий Новгород, Владивосток, Владикавказ, Владимир, Волгоград, Волгодонск, Волжский, Вологда, Воронеж, Великие Луки, Верхняя Пышма, Видное, Вольск, Воркута, Воскресенск, Воткинск, Всеволожск, Выборг, Выкса, Вязьма, Верхняя Салда, Грозный, Гатчина, Геленджик, Георгиевск, Глазов, Горно-Алтайск, Губкин, Гудермес, Гуково, Гусь-Хрустальный, Гай, Губкинский, Дербент, Дзержинск, Димитровград, Долгопрудный, Домодедово, Донской, Дубна, Добрянка, Дюртюли, Евпатория, Екатеринбург, Елец, Ессентуки, Егорьевск, Ейск, Елабуга, Железногорск, Жуковский, Жигулевск, Златоуст, Заречный, Зеленогорск, Зеленодольск, Заринск, Иваново, Ижевск, Иркутск, Ивантеевка, Избербаш, Искитим, Ишим, Ишимбай, Йошкар-Ола, Казань, Калининград, Калуга, Каменск-Уральский, Камышин, Каспийск, Кемерово, Керчь, Киров, Кисловодск, Ковров, Коломна, Комсомольск- на-Амуре, Копейск, Королёв, Кострома, Красногорск, Краснодар, Красноярск, Курган, Курск, Кызыл, Каменск-Шахтинский, Канск, Кинешма, Кириши, Кирово-Чепецк, Киселевск, Кисловодск, Клин, Клинцы, Когалым, Котлас, Краснокаменск, Краснокамск, Краснотурьинск, Кропоткин, Крымск, Кстово, Кузнецк, Кумертау, Кунгур, Качканар, Ковдор, Королев, Коряжма, Костомукша, Курчатов, Липецк, Люберцы, Лабинск, Лениногорск, Ленинск-Кузнецкий, Лесосибирск, Лиски, Лобня, Лысьва, Лыткарино, Лабытнанги, Лангепас, Лянтор, Магадан, Магнитогорск, Майкоп, Махачкала, Миасс, Москва, Мурманск, Муром, Мытищи, Междуреченск, Мелеуз, Минеральные Воды, Минусинск, Михайловка, Михайловск, Мичуринск, Мегион, Мирный, Мончегорск, Муравленко, Мыски, Набережные Челны, Назрань, Нальчик, Находка, Невинномысск, Нефтекамск, Нефтеюганск, Нижневартовск, Нижнекамск, Нижний Новгород, Нижний Тагил, Новокузнецк, Новокуйбышевск, Новомосковск, Новороссийск, Новосибирск, Новочебоксарск, Новочеркасск, Новошахтинск, Новый Уренгой, Ногинск, Норильск, Ноябрьск, Назарово, Наро-Фоминск, Нерюнгри, Новоалтайск, Новотроицк, Новоуральск, Нягань, Надым, Нарьян-Мар, Нефтегорск, Нижние Серги, Новодвинск, Ноглики, Обнинск, Одинцово, Октябрьский, Омск, Орёл, Оренбург, Орехово-Зуево, Орск, Озерск, Отрадный, Пенза, Первоуральск, Пермь, Петрозаводск, Петропавловск-Камчатский, Подольск, Прокопьевск, Псков, Пушкино, Пятигорск, Павлово, Павловский Посад, Полевской, Прохладный, Печора, Покачи, Раменское, Реутов, Ростов-на-Дону, Рубцовск, Рыбинск, Рязань, Ревда, Ржев, Россошь, Радужный, Салават, Самара, Санкт-Петербург, Саранск, Саратов, Севастополь, Северодвинск, Северск, Сергиев Посад, Серпухов, Симферополь, Смоленск, Сочи, Ставрополь, Старый Оскол, Стерлитамак, Сургут, Сызрань, Сыктывкар, Сальск, Сарапул, Саров, Свободный, Серов, Сертолово, Сибай, Славянск-на-Кубани, Соликамск, Солнечногорск, Сосновый Бор, Ступино, Салехард, Сатка, Саяногорск, Светлый, Светогорск, Сосногорск, Стрежевой, Таганрог, Тамбов, Тверь, Тольятти, Томск, Тула, Тюмень, Тимашевск, Тихвин, Тихорецк, Тобольск, Троицк, Туапсе, Туймазы, Тарко-Сале, Улан-Удэ, Ульяновск, Уссурийск, Уфа, Урус-Мартан, Усолье-Сибирское, Усть-Илимск, Ухта, Удачный, Удомля, Урай, Усинск, Учалы, Феодосия, Фрязино, Хабаровск, Хасавюрт, Ханты-Мансийск, Химки, Чебоксары, Челябинск, Череповец, Черкесск, Чита, Чайковский, Чапаевск, Черемхово, Черногорск, Чехов, Чистополь, Чернушка, Шахты, Шадринск, Шали, Шуя, Шелехов, Щекино, Щёлково, Электросталь, Элиста, Энгельс, Южно-Сахалинск, Юрга, Якутск, Янаул, Ялта, Ярославль.

Иммуноглобулины для смягчения паранеопластического миастенического синдрома Ламберта-Итона при ингибировании контрольных точек при карциноме из клеток Меркеля | Неврологические исследования и практика

• Письмо в редакцию
• Открытый доступ
• Опубликовано: 09 декабря 2020 г.

• Майке Ф. Дорн ORCID: orcid.org/0000-0002-5320-9807
  1,2 ,
• Ulrike Schöne ¹ ,
• Charlotte Küppers ¹ ,
• Deborah Christen ³ ,
• Jörg B. Schulz ¹ ,
• Burkhard Gess ¹ &
• …
• Simone Таубер ¹  

Неврологические исследования и практика том 2 , Номер статьи: 52 (2020) Процитировать эту статью

• 1109 доступов

• 8 Цитаты

• 1 Альтметрический

• Сведения о показателях

Abstract

Миастенический синдром Ламберта-Итона (LEMS) представляет собой редкое аутоиммунное или паранеопластическое состояние, характеризующееся мышечной слабостью и утомляемостью. При лечении рака ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) повышают чувствительность иммунной системы к опухолевым антигенам.

Мы сообщаем о 62-летней пациентке с паранеопластической LEMS как первым проявлением клеточной карциномы Меркеля. На фоне приема авелумаба LEMS усугублялся с усилением слабости конечностей и выраженным снижением жизненной емкости легких (< 1 л). Для лечения этого иммунологического побочного эффекта мы добавили режим с внутривенными иммуноглобулинами. Таким образом, LEMS значительно улучшилась. Поскольку мы смогли продолжить лечение рака, карцинома из клеток Меркеля до сих пор находится в стадии ремиссии.

Это первое описание паранеопластической LEMS, авелумаба и карциномы из клеток Меркеля. Мы пришли к выводу, что иммуноглобулины являются вариантом контроля ухудшения паранеопластических симптомов, связанного с ИКИ.

Случай

62-летняя пациентка поступила с жалобами на двусторонний птоз, дисфагию, комбинированную дистальную и проксимальную мышечную слабость и утомляемость. Клиническое обследование выявило положительный тест Симпсона, слабость мышц кисти и нарушение проксимальной выносливости. Повторяющаяся стимуляция с частотой 3 Гц показала значительное снижение потенциалов действия сложных мышц (СМАР) левой трапециевидной и обеих локтевых мышц. Антитела к VGCC PQ-типа были повышены в сыворотке на 387,6 ​​пмоль/л (< 40), в то время как антитела к рецептору ацетилхолина были отрицательными. Мы начали симптоматическое лечение миастенического синдрома Ламберта-Итона (LEMS) с 3,4-диаминопиридина и пиридостигмина. Поскольку 50% случаев LEMS возникают в паранеопластическом контексте [1], ПЭТ-КТ выявила подозрительные на злокачественность паховые лимфатические узлы. Биопсия выявила лимфогенные метастазы карциномы из клеток Меркеля, первичное происхождение которых оставалось неизвестным. Пациент получил авелумаб, недавно одобренный ингибитор иммунных контрольных точек (ICI) [2], который привел к ремиссии опухоли. Для усиления иммунного ответа авелумаб воздействует на лиганд запрограммированной гибели клеток (PD-L1), который, как известно, активируется опухолевыми клетками, чтобы избежать распознавания Т-клетками. У этого пациента лечение ИКИ привело к значительному ухудшению слабости конечностей, что потребовало использования ходунков, и резкому снижению жизненной емкости легких (< 1 л). Риски как приема, так и отмены авелумаба рассматривались на междисциплинарной онкологической комиссии и обсуждались с пациентом. Учитывая тяжесть основного злокачественного новообразования, лечение ИКИ нельзя было прекратить навсегда. По той же причине иммунодепрессанты, разрушающие клетки, такие как ритуксимаб, не были нашим первым выбором лечения, тем более что комбинация таких препаратов с авелумабом никогда не изучалась. Плазмаферез обсуждался как вариант, но не был предпочтительным, учитывая необходимость длительного лечения. Поскольку у пациента уже есть сахарный диабет 2 типа и остеопороз, мы также стремились избежать повторного или длительного лечения стероидами. Немедленное введение внутривенных иммуноглобулинов в дозе 2  г/кг массы тела в течение пяти дней подряд позволило добиться субъективного улучшения симптомов. Мы продолжали лечение иммуноглобулином в прерывистой дозе 1 г/кг массы тела каждые четыре недели, что хорошо переносилось. Пациент сообщил о динамическом ухудшении симптомов за последнюю неделю до и субъективном улучшении после лечения иммуноглобулином. Через шесть месяцев улучшение проксимальной силы позволило ей пройти до 500 м. Тесты на выносливость рук и ног нормализовались. Сила дистальных мышц по-прежнему была нарушена, а тест Симпсона оставался положительным. ЖЕЛ составила 1,5 л, а оценка по Безингеру снизилась с 6 до 4 баллов. Прежнее сокращение левой трапециевидной мышцы уже не воспроизводилось. После тетанической стимуляции наблюдалось значительное увеличение СМАР в мышцах, отводящих мизинец, с обеих сторон (рис. 1а, б). Декремент локтевой мышцы стал очевидным при повторяющейся стимуляции обоих лучевых нервов с частотой 3 Гц (рис. 1с). Карцинома из клеток Меркеля до сих пор находится в полной ремиссии.

Рис. 1

Нейрофизиологическое обследование. a Сложный мышечный потенциал действия (CMAP) левой малой отводящей мышцы (8,4  мВ). b Значительное увеличение (16,2  мВ) после тетанической стимуляции. c Декремент на 43% при повторяющейся стимуляции левой локтевой мышцы с частотой 3 Гц. d Декремент правой трапециевидной мышцы на 19% (только при первом посещении)

Изображение в полный размер

Обсуждение

Способность иммунной системы сопротивляться сложным стратегиям ухода от опухоли, таким как экспрессия PD-L1, концепция ингибирования иммунных контрольных точек получил Нобелевскую премию в 2018 г. Антагонисты этого или других лигандов и рецепторов, однако, могут привести к побочному нарушению других мишеней, включая пресинаптический кальциевый канал VGCC, который структурно напоминает некоторые опухолевые антигены [3, 4]. Паранеопластическая LEMS может предшествовать диагнозу опухоли на несколько лет [1]. Отсутствуют экспериментальные данные об использовании препаратов ИКИ в случаях ранее существовавших паранеопластических синдромов [5], особенно если стадия опухоли препятствует другим альтернативам.

Этот пациент является первым пациентом, получающим авелумаб, несмотря на наличие паранеопластического LEMS. Другие авторы описали четырех пациентов с тимомой, получавшей лечение авелумабом, с развившимся миозитом [6], и еще одного пациента с мелкоклеточным раком легкого, у которого развился LEMS во время лечения ниволумабом [7].

С учетом того, что у пациента еще не было метастазов злокачественного новообразования, с одной стороны, и потенциально опасной для жизни LEMS, с другой стороны, мы должны были перевесить соответствующие риски и решили добавить внутривенные иммуноглобулины к предыдущему лечению ICI. Таким образом, за шестимесячный интервал наблюдения состояние пациентки значительно улучшилось. Мы пришли к выводу, что иммуноглобулины являются возможным вариантом лечения для контроля связанного с ИКИ ухудшения паранеопластических симптомов.

Наличие данных и материалов

Неприменимо.

Сокращения

CMAP:

Сложный мышечный потенциал действия

ИКИ:

Ингибирование иммунных контрольных точек

ЛЕМС:

Миастенический синдром Ламберта Итона

ПД-Л1:

Лиганд программируемой гибели клеток 1

ВГКЦ:

Потенциал-управляемый кальциевый канал

Ссылки

1. “>

   Гвидон, А. (2019). Миастенический синдром Ламберта-Итона, ботулизм и миастения, связанная с иммунными контрольными точками. Континуум (Миннеп, Миннесота) , 25 , 1785.

   Google ученый

2. Кауфман Х.Л., Рассел Дж., Хамид О. и др. (2016). Авелумаб у пациентов с резистентной к химиотерапии метастатической карциномой Меркеля: многоцентровое, одногрупповое, открытое исследование, фаза 2. The Lancet Oncology , 17 , 1374–1385.

   Артикул КАС Google ученый

3. Граус Ф. и Далмау Дж. (2019 г.). Паранеопластические неврологические синдромы в эпоху ингибиторов иммунных контрольных точек. Nature Reviews Clinical Oncology, 16 (9): 535–548. https://doi.org/10.1038/s41571-019-0194-4.

4. Зекериду, А., и Леннон, В.А. (2019). Неврологический аутоиммунитет в эпоху иммунотерапии рака ингибиторами контрольных точек. Материалы клиники Мэйо ,  94 (9):1865–1878. https://doi.org/10.1016/j.mayocp.2019.02.003.

5. Брамер, Дж. Р., Лаккетти, К., Шнайдер, Б. Дж., и другие. (2018). Лечение связанных с иммунитетом нежелательных явлений у пациентов, получавших терапию ингибиторами контрольных точек иммунного ответа: руководство по клинической практике Американского общества клинической онкологии. Журнал Клиника онкологии , 36 , 1714.

   Статья КАС Google ученый

6. Маммен А. Л., Раджан А., Пак К. и др. (2019). Ранее существовавшие аутоантитела к ацетилхолиновым рецепторам и В-клеточная лимфопения связаны с развитием миозита у пациентов с тимомой, получавших авелумаб, ингибитор контрольных точек иммунного ответа, нацеленный на лиганд запрограммированной смерти 1. Анналы ревматических заболеваний , 78 , 150–152.

   Артикул КАС Google ученый

7. “>

   Накатани Ю., Танака Н., Энами Т., Минами С., Окадзаки Т. и Комута К. (2018). Миастенический синдром Ламберта-Итона, вызванный ниволумабом, у пациента с плоскоклеточным раком легкого. Отчеты о клинических случаях Неврология , 10 , 346.

   Статья Google ученый

Скачать ссылки

Финансирование

Финансирование этого отчета о болезни не производилось.

Информация об авторе

Авторы и организации

1. Кафедра неврологии Медицинского факультета Рейнско-Вестфальского технического университета Ахена, Аахен, Германия

   Майке Ф. Дорн, Ульрике Шёне, Шарлотта и Симоне Купперс, Йорг Бург Б. Tauber

2. Фонд доктора Джона Т. Макдональда, Департамент генетики человека и Институт геномики человека Джона П. Хассмана, Университет Майами, Медицинская школа Миллера, Майами, Флорида, США

   Maike F. Dohrn

3. Департамент онкологии и гематологии, медицинский факультет Университета Rwth Aachen, AACHEN, Германия

   Deborah Christen

Авторы

90284. 9217

. также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

Ulrike Schöne

Просмотр публикаций автора

Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Академия

Charlotte Küppers

Посмотреть публикации автора

Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

Deborah Christen

Просмотреть публикации автора

Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

Jörg B. Schulz

Просмотр публикаций автора

Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

Burkhard Gess

Просмотр публикаций автора

Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

Simone Tauber

Просмотр публикаций автора

Вы также можете искать этого автора в PubMed Google Scholar

Contributions

MFD: сбор данных, анализ и интерпретация данных, составление рукописи. США: сбор данных, критический обзор рукописи; CK: сбор данных, критический обзор рукописи; DC: сбор данных, критический обзор рукописи; Наблюдение за исследованием JBS, критический обзор рукописи; БГ: анализ и интерпретация данных, руководство исследованием, критический обзор рукописи; ST: анализ и интерпретация данных, руководство исследованием, критический обзор рукописи. Автор(ы) прочитал(и) и утвердил окончательный вариант рукописи.

Автор, ответственный за переписку

Майке Ф. Дорн.

Декларации этики

Согласие на публикацию

Мы получили письменное согласие пациента на публикацию.

Конкурирующие интересы

Майке Ф. Дорн получала научное финансирование от Pfizer (ASPIRE 2018), работала платным консультантом в Amicus, Akcea, Alnylam и Pfizer и в настоящее время получает стипендию Немецкого Исследовательский фонд (Deutsche Forschungsgemeinschaft, DFG). Йорг Б. Шульц входит в состав консультативных советов компаний Biogen и Roche. Буркхард Гесс получил финансовую поддержку от Pfizer, Grifols и Bayer для участия в конференции. Симона Таубер участвовала в платных научных консультативных советах компании «Рош» и получала финансовую поддержку в поездках и гонорары консультантов от компаний «Новартис», «Тена», «Мерк», «Рош» и «Биоген». Все вышеупомянутые конфликты не связаны с содержанием рукописи. У США, CK и округа Колумбия нет конфликтов, о которых следует сообщать. Все авторы прочитали и одобрили рукопись.

Дополнительная информация

Примечание издателя

Springer Nature остается нейтральной в отношении юрисдикционных претензий в опубликованных картах и ​​институциональной принадлежности.

Права и разрешения

Открытый доступ Эта статья находится под лицензией Creative Commons Attribution 4.0 International License, которая разрешает использование, совместное использование, адаптацию, распространение и воспроизведение на любом носителе или в любом формате при условии, что вы укажете соответствующую ссылку на оригинальный автор(ы) и источник, предоставьте ссылку на лицензию Creative Commons и укажите, были ли внесены изменения. Изображения или другие сторонние материалы в этой статье включены в лицензию Creative Commons на статью, если иное не указано в кредитной строке материала. Если материал не включен в лицензию Creative Commons статьи, а ваше предполагаемое использование не разрешено законом или выходит за рамки разрешенного использования, вам необходимо получить разрешение непосредственно от правообладателя. Чтобы просмотреть копию этой лицензии, посетите http://creativecommons.org/licenses/by/4.0/.

Перепечатки и разрешения

Об этой статье

OBM Нейробиология | Отчет о миастеническом синдроме Ламберта Итона у пациента с мелкоклеточным раком легкого, получавшего терапию ингибиторами контрольных точек

Collin J. Anderson ^1,* , Amanda C. Guidon ² , Farrah B. Khan ³ , Alissa A Томас ⁴ , Кэролайн Риле ¹ , Майкл К. Хехир ¹ , Ной А. Колб ^1,*

1. Кафедра неврологии, Вермонтский медицинский колледж Ларнера, Берлингтон, США
2. Отделение неврологии, Массачусетская больница общего профиля, Гарвардская медицинская школа, Бостон, Массачусетс, США
3. Медицинский факультет, отделение медицинской онкологии, Университет Вермонта Медицинский колледж Ларнера, Берлингтон, штат Вирджиния, США
4. Кафедра неврологии, отделение нейроонкологии, Университет Вермонта Медицинский колледж Ларнера, Берлингтон, штат Вирджиния, США

* Переписка: Коллин Дж. Андерсон и Ноа А. Колб

Академический редактор: Барт Элленбрук

Получено: 28 октября 2020 г. | Принято:  20 января 2021 г. | Опубликовано: 31 января 2021 г.

OBM Neurobiology 2021 , Volume 5, Issue 1, doi:10.21926/obm.neurobiol.2101086

Риле С., Хехир М.К., Колб Н.А. Отчет о миастеническом синдроме Ламберта Итона у пациента с мелкоклеточным раком легкого, получающего терапию ингибитором контрольной точки иммунитета. ОБМ Нейробиология 2021 ; 5(1): 086; doi:10.21926/obm.neurobiol.2101086.

© 2021 авторами. Это статья с открытым доступом, распространяемая в соответствии с лицензией Creative Commons by Attribution License, которая разрешает неограниченное использование, распространение и воспроизведение на любом носителе или в любом формате при условии правильного цитирования оригинальной работы.

Abstract

Миастенический синдром Ламберта-Итона (LEMS) представляет собой редкое аутоиммунное заболевание нервно-мышечного синапса, характеризующееся потерей функциональных пресинаптических потенциалзависимых кальциевых каналов P/Q-типа. Многие случаи возникают как паранеопластические расстройства, часто при мелкоклеточном раке легкого (МРЛ). Недавно ингибиторы иммунных контрольных точек (ICI) стали препаратами выбора для лечения различных злокачественных новообразований. Несмотря на то, что в целом препарат хорошо переносится, у некоторых пациентов, получающих ИКИ, возникают неврологические побочные эффекты, связанные с иммунной системой (нНЯ). Здесь мы исследуем терапевтические и диагностические загадки из-за неясной этиологии (паранеопластическая или irAE) случая LEMS у пациента с SCLC, получавшего терапию ICI. Больная 62-х лет с МРЛ была направлена ​​в лабораторию ЭМГ с жалобами на прогрессирующую слабость, одышку и дисфагию в течение 7 недель. В связи с прогрессированием опухоли иммунотерапия пембролизумабом была начата за пять месяцев до поступления. При осмотре у нее был легкий неутомительный правосторонний птоз и диплопия, нормальная бульбарная сила и проксимальная больше, чем дистальная слабость нижних конечностей, больше, чем верхних. Ее рефлексы на всем протяжении были 2-/4, а рефлекс на левый бицепс улучшился после 30 секунд упражнения. В исследованиях нервной проводимости (NCS) наблюдалось увеличение амплитуды во многих нервах, включая левый срединный нерв (160%) и левый локтевой нерв (370%) после 10 секунд упражнений. Паранеопластическая панель вернулась с повышенным уровнем связанных с LEMS антител к потенциалзависимым кальциевым каналам P/Q-типа на уровне 0,19.нмоль/л (норма: ≤0,02 нмоль/л). Этот случай иллюстрирует диагностические и терапевтические проблемы, связанные с LEMS у пациентов с SCLC, получающих иммунотерапию. Диагноз зависит от клинической картины, моторного NCS и тестирования на антитела, в то время как определение этиологии (паранеопластическая или связанная с ICI LEMS) является более сложной и может повлиять на выбор правильного лечения. Терапия нейромышечных НРЭ, связанных с ИКИ, зависит от тяжести симптомов, но, как правило, должна включать проведение иммунотерапии и введение высоких доз кортикостероидов в качестве терапии первой линии с возможным добавлением ВВИГ и плазмафереза. Это отличается от обычного лечения первой линии паранеопластической LEMS, подчеркивая важность понимания этиологии. Необходимы дальнейшие исследования, чтобы лучше понять оптимальное управление.

Ключевые слова

миастенический синдром Ламберта-Итона; нежелательные явления, связанные с иммунитетом; ингибиторы иммунных контрольных точек; ЭМГ; игольчатая электромиография

1. Введение

Иммунотерапия, включая ингибиторы иммунных контрольных точек (ИКИ), стала новым методом лечения различных злокачественных новообразований. Эти препараты блокируют связывание белков контрольных точек с их лигандом/рецептором, который растормаживает Т-лимфоциты и позволяет им убивать раковые клетки. Пембролизумаб представляет собой гуманизированное моноклональное антитело против одного из этих контрольных белков, запрограммированной смерти 1 (PD-1). Пембролизумаб показан для лечения множественных злокачественных новообразований, включая мелкоклеточный рак легкого, экспрессирующий PD-L1 (SCLC) [9]. 0357 1 ]. Несмотря на то, что в целом они хорошо переносятся, до 12% пациентов, получавших ИКИ, испытывают неврологические иммунозависимые нежелательные явления (нНЯ), включая энцефалит/менингит, невропатии, миозит и тяжелую миастению (МГ) [ 2 , 3 ]. . ^{Редко сообщалось о миастеническом синдроме Ламберта-Итона (LEMS) [ 4 , 5 ]. Важно отметить, что подход к лечению нервно-мышечных ирАЭ может отличаться от такового при классических формах того же нервно-мышечного заболевания. Здесь мы исследуем диагностические и терапевтические проблемы LEMS у пациента с SCLC, получающего терапию ICI.}

2. Представление клинического случая

62-летняя пациентка с рецидивом IVA стадии SCLC была направлена ​​на ЭМГ с прогрессирующей слабостью в течение 7 недель. Примечательно, что эта слабость отсутствовала при первоначальном представлении SCLC.

Эта пациентка была выбрана для нашего исследования на основании ее симптомов, которые появились после 8 циклов (~ 5 месяцев) лечения пембролизумабом, при этом прием препарата прекращали при появлении слабости. Она описала трудности с подъемом со стула, за которыми последовала неустойчивость, требующая ходунков и инвалидного кресла, а также трудности с выполнением повседневных действий. Через четыре недели после начала заболевания у нее развилась одышка в покое и легкая дисфагия. Она отрицала какие-либо визуальные симптомы, утомляемость или суточные колебания слабости.

При осмотре у нашего пациента был легкий неутомляемый правосторонний птоз без слабости при закрытии глаз. Движения глаз казались нормальными; тем не менее, она жаловалась на двоение в глазах при нейтральном взгляде, которое не ухудшалось при устойчивом взгляде вверх или в сторону. Она могла свистеть, надувать щеки, преодолевая сопротивление, и была прикована к инвалидной коляске. Сила Совета медицинских исследований (MRC): сгибание шеи 4+/5, отведение плеча и сгибание бедра 4-/5, дистальная сила 4+/5. Ее рефлексы были 1+/4 на всем протяжении, однако рефлекс левого бицепса улучшился до 2+/4 за 30 секунд упражнения. Остальная часть ее неврологического обследования была нормальной.

Исследования проводимости двигательных нервов показали низкоамплитудный потенциал действия сложных мышц (СМАР) с нормальными латентными периодами и скоростью проведения по правому малоберцовому, большеберцовому, срединному, левому срединному и локтевому нервам. Медленная 3-Гц повторяющаяся стимуляция нерва выявила декремент на 44% в правой локтевой-отводящей мизинце (ADM) и на 37% в правой срединной-короткой отводящей большом пальце (APB) нервно-мышечных комбинациях (рис. 1). За 10 секунд упражнений наблюдалось 370% и 160% послетренировочное облегчение базовой левой локтевой и срединной амплитуды CMAP соответственно (рис. 1). Были легкие признаки синдрома запястного канала, который был ранее диагностирован. Все исследования сенсорной нервной проводимости были нормальными. Концентрические игольчатые ЭМГ правой первой тыльной межкостной мышцы, бицепса, дельтовидной мышцы, трицепса и круглого пронатора были нормальными.

Рисунок 1. Повторяющаяся стимуляция нерва частотой 3 Гц продемонстрировала снижение амплитуды CMAP на 44% (от 0,4 мВ до 0,2 мВ) в правом локтевом нерве (вверху слева на рисунке) и на 37% (от 2,4 мВ до 1,5 мВ) в правом срединном нерве. (правый верхний угол рисунка). ЭМГ продемонстрировала увеличение амплитуды CMAP после нагрузки на 370% (от 1,0 мВ до 4,7 мВ) в левом локтевом нерве (внизу слева на рисунке) и на 160% (от 0,5 мВ до 1,3 мВ) в левом срединном нерве (внизу справа на рисунке).

Учитывая анамнез и данные электродиагностики, подозревали LEMS. Лабораторная оценка выявила повышенный уровень антител против P/Q-типа потенциалзависимых кальциевых каналов (VGCC) на уровне 0,19.нмоль/л (норма: ≤0,02 нмоль/л). Связывание, блокирование и модулирование антиацетилхолинового рецептора (AChR), мышечно-специфической киназы (MuSK), ТТГ и антител к VGCC N-типа, CK и панель миомаркеров были нормальными или отрицательными. Наличие одновременно связанной с irAE, антитело-отрицательной миастении рассматривалось с учетом снижения ответа на ее ЭМГ (что можно увидеть в LEMS), легкого птоза, диплопии (хотя ни один из них не был утомляемым) и одышки, которые являются нетипичными симптомами для LEMS. . В то время как отсутствие явной утомляемости, обычно наблюдаемой при миастении, не наблюдалось, одновременная миастения, связанная с irAE, не могла быть полностью исключена.

Пембролизумаб уже был задержан во время неврологического обследования. Ей начали давать преднизолон в дозе 1 мг/кг в день в ожидании результатов на антитела и одобрения страховки 3,4 DAP. Две недели кортикостероидов не принесли пользы, и пациент самостоятельно прекратил их прием без снижения дозы. Вскоре после этого был начат прием 3,4-ДАП в дозе 10 мг три раза в день с минимальным улучшением через две недели. Затем она начала трехнедельную внутривенную инъекцию с резким и устойчивым улучшением ее симптомов. Затем пациент решил прекратить прием 3,4 ДАП. Через несколько часов она и ее дочь отметили снижение силы и снижение подвижности. На следующий день она возобновила прием 3,4 DAP и через несколько часов вернулась к своему новому исходному уровню. При последнем контрольном обследовании, проведенном по телефону, она отрицала какую-либо слабость в верхних или нижних конечностях, дизартрию, дисфагию, диплопию, птоз или одышку и сообщила о минимальной слабости в ногах в течение трех дней, предшествовавших лечению внутривенным иммуноглобулином. Ее противораковая терапия была изменена на паклитаксел с хорошим ответом, а прием пембролизумаба не возобновлялся.

3. Обсуждение

Мы представляем случай 62-летней женщины с запущенной стадией SCLC, у которой развилась LEMS во время лечения пембролизумабом. В этих условиях определение этиологии LEMS (т. е. паранеопластическая или irAE) имеет решающее значение для принятия правильного плана лечения.

LEMS — это редкое аутоиммунное заболевание нервно-мышечного синапса, связанное с потерей функциональных пресинаптических VGCC P/Q-типа [ 6 ]. Более 60% случаев возникают как паранеопластические расстройства, которые чаще всего связаны с МРЛ [9].0357 6 , 7 ]. При стимуляции двигательного нерва увеличение амплитуды сложного мышечного потенциала действия (СМАР) на 60 % после 10 секунд непрерывной тренировки мышцы с низкой исходной амплитудой СМАР считается 97 % чувствительным для LEMS и 99 % специфичным для LEMS [ 8 ]. ]. Аутоантитела к VGCC P/Q-типа демонстрируют чувствительность 91% и почти 100% специфичность для диагностики LEMS [ 9 ].

Основой терапии классической LEMS является лечение основного злокачественного новообразования и 3,4-DAP, который увеличивает высвобождение ацетилхолина в нервно-мышечном синапсе [ 10 ]. Рефрактерным пациентам часто требуются иммунодепрессанты [ 11 ]. IVg в дозе 2 г/кг в течение 3-5 дней с последующим введением 1 г/кг каждые 3-4 недели является типичным лечением первой линии при рефрактерной слабости [ 12 , 13 ]. В то время как стероиды могут улучшить симптомы [ 14 ], реакция обычно менее выражена, чем при других нервно-мышечных заболеваниях [ 15 ]. Плазмаферез зарезервирован для пациентов, не ответивших на лечение или имеющих противопоказания к внутривенному иммуноглобулину [ 16 ].

Имеются ограниченные сообщения о LEMS, связанных с ICI, и нет единого мнения об оптимальном лечении [ 4 , 17 , 18 ]. В целом, лечение нервно-мышечных ирАЭ зависит от тяжести симптомов [ 19 ]. При очень легких симптомах иммунотерапия может продолжаться под тщательным серийным наблюдением. Если симптомы умеренные, тяжелые или опасные для жизни, немедленно проводится иммунотерапия. Следующие шаги в исследовании зависят от конкретной irAE (биопсия мышц, ЭМГ и т. д.), и рекомендуется консультация нейромышечного или irAE эксперта-невролога [9].0357 20 ]. В отличие от классической LEMS, лечение первой линии для большинства нервно-мышечных irAEs — высокие дозы кортикостероидов [ 21 ]. При некоторых нервно-мышечных токсических эффектах, связанных с ИЦИ, также показаны ВВИГ и плазмаферез [-22-]. Из-за небольшого количества случаев LEMS, связанных с ICI, остается неясным, будут ли LEMS, связанные с ICI, высокочувствительными к 3,4 DAP без необходимости другой дополнительной иммуносупрессивной терапии (как это типично для паранеопластических LEMS) или они будут вести себя как другие нервно-мышечные токсические эффекты, связанные с ICI, и требуют стероидов и / или дополнительной иммуносупрессивной терапии. Примечательно, что в двух предыдущих отчетах о irAE LEMS ответ на стероиды был ограниченным, в отличие от большинства irAE, и одному пациенту, у которого не удалась терапия ВВИГ, потребовался ритуксимаб [9].0357 17 , 18 ]. Хотя цифры очень малы, они вызывают некоторые вопросы о патофизиологии IRAEs LEMS и, следовательно, об оптимальном лечении устойчивых иммуноопосредованных LEMS.

В случаях LEMS у пациентов с ICI SCLC этиология имеет значение, поскольку лечение LEMS может влиять на эффективность и выбор текущего лечения рака по двум причинам. Во-первых, при иммуногенных злокачественных новообразованиях, таких как меланома и рак легкого, имеются ограниченные и иногда противоречивые данные о том, что подавление иммунного ответа против рака стероидами может повлиять на исходы рака [9].0357 22 ]. Имеются данные о том, что при НМРЛ прием стероидов до и во время иммунотерапии ухудшает исход [, 23, ]. При других злокачественных новообразованиях исследования не выявили различий в выживаемости или исходах при использовании стероидов для лечения ИРНЯ [, 22, ]. Во-вторых, пациенты с паранеопластическим LEMS могут продолжать терапию ICI, в то время как пациенты с IRAE, связанным с LEMS, должны прекратить иммунотерапию и позже могут рассмотреть возможность повторной провокации. Результаты повторных испытаний с помощью терапии ICI после нервно-мышечной irAE неоднозначны. Некоторые эксперты рекомендуют повторное исследование с другим классом ICI [9].0357 2 , 3 , 20 , 24 , 25 , 26 ].

Мы прогнозируем, что, поскольку описаны другие случаи, может оставаться трудным определить этиологию LEMS у пациентов с SCLC, получающих терапию ICI. Может помочь тщательная оценка статуса антител и времени появления симптомов. 91% пациентов с паранеопластическим LEMS имеют антитела к VGCC P/Q-типа [ 27 , 28 ]. Отсутствие антител должно вызвать подозрение на этиологию, связанную с ICI, поскольку другие нервно-мышечные irAE показывают более низкую частоту антител по сравнению с классическими формами заболевания (т. е. 90% антител к AchR при генерализованной классической миастении [ 29 ], ^{против 66 % при миастении, связанной с ICI) [ 30 ]. Ход времени также может дать подсказки. В классической LEMS симптомы часто предшествуют диагнозу рака [ 27 ], в то время как среднее время от иммунотерапии до нервно-мышечных irAEs составляет 19 недель (диапазон 1-115) [ 31 ]. Оценка электрофизиологических данных и анализ сопутствующих нервно-мышечных ирАЭ имеют решающее значение. Лечение должно основываться на этих данных (рис. 2).}

Рисунок 2 Блок-схема, демонстрирующая алгоритм диагностики и лечения пациентов, получающих ИКИ, с нейромышечными симптомами, подозрительными на LEMS.

Этиология LEMS наших пациентов остается неясной. Наличие антител к VGCC P/Q-типа и отсутствие ответа на стероиды могут свидетельствовать в пользу паранеопластической причины, в то время как отсроченное появление симптомов свидетельствует в пользу LEMS, связанной с ICI. Еще больше усложняет случай то, что, хотя ее антитела к AchR были отрицательными, у нее были одышка и диплопия (нетипичные для LEMS), что повышало вероятность одновременного отрицательного MG, связанного с ICI, который также можно было бы лечить с помощью IVIg и кортикостероидов. Обычно сообщают о пациентах с множественными irAE [9].0357 20 ].

Этот случай иллюстрирует диагностические и терапевтические проблемы, связанные с LEMS у пациентов с SCLC, получающих иммунотерапию. Необходимы дальнейшие исследования для разработки консенсуса и рекомендаций по лечению, основанных на фактических данных.

Аббревиатуры

AchR: Ацетилхолиновый рецептор

CMAP: Потенциал сложного мышечного действия0049

IRAE: нежелательное побочное явление, связанное с иммунитетом,

IVIG: внутривенная иммунная глобулин

Мускус: мышечная киназа

NCS: Исследование нервной проводимости

Plex: Plasma Exchange

9039.