Роль конечных продуктов гликирования и их рецепторов в развитии осложнений сахарного диабета uMEDp

В развитии осложнений сахарного диабета (СД) участвует огромное количество факторов. Однако ключевую роль играет гликирование белков, характерное для хронической гипергликемии, активации воспаления и окислительного стресса. 
Установлено, что образование и накопление конечных продуктов гликирования (КПГ) негативно воздействует на функции внутри- и внеклеточных структур. В частности, КПГ нарушают образование поперечных связей между своими рецепторами и молекулами базальной мембраны внеклеточного матрикса. Подобные изменения приводят к прогрессированию атеросклероза, ускоренному росту атеросклеротических бляшек, патологическому фиброзу миокарда с последующим развитием сердечной недостаточности.
В статье рассматривается участие КПГ и их рецепторов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний при сахарном диабете.

Участие конечных продуктов гликирования в формировании атеросклеротической бляшки

Конечные продукты гликирования (КПГ) – гетерогенная группа молекул, которые образуются в результате неферментативного гликирования и окисления белков, липидов и нуклеиновых кислот.

К ним также относятся карбонильные соединения – продукты их деградации [1, 2]. Хорошо изученными КПГ являются пентосидин – производное перекрестного связывания белков и N-карбоксиметил-лизин (N-carboxymethyllysine – CML). Необходимо отметить, что именно флуоресценция пентосидина лежит в основе неинвазивных методов исследования уровня КПГ [3]. Однако чаще для определения уровня CML и КПГ используют иммуноферментный анализ.

В процессе образования КПГ выделяют несколько этапов. Сначала глюкоза связывается со свободными аминогруппами с формированием оснований Шиффа. Затем основания переходят в более стабильные продукты Амадори и в конечном итоге в разные по структуре КПГ – конечные продукты реакции Майяра. Образование КПГ в белках происходит в течение нескольких месяцев, поэтому их накопление больше характерно для медленно обменивающихся белков.

КПГ труднорастворимы, устой­чивы к протеолитическому расщеплению, активны химически.

Данные молекулы способны менять функции и свойства тканей. Это достигается патологической сшивкой белков внутриклеточного и межклеточного матрикса [3, 4] путем связывания с рецептором КПГ (рКПГ).

С возрастом накопление КПГ в организме повышается. На это влияют как эндогенные, так и экзогенные факторы. Так, табачный дым и длительная термическая обработка стимулируют генерацию продуктов гликоокисления и липоокисления [5, 6]. Кроме того, при наличии определенных патологических состояний, например сахарного диабета (СД) или почечной недостаточности, скорость гликирования значительно увеличивается и количество КПГ достигает критических значений [7, 8].

Известно, что КПГ приводят к декомпенсации СД 2 типа. Кроме того, они признаны предикторами риска развития сердечно-сосудистых заболеваний. Избыток КПГ отвечает за такой феномен, как метаболическая память.

Образование КПГ – один из процессов, ассоциированных со старением клетки. Их воздействие преимущественно направлено на долгоживущие белки. Именно поэтому в настоящее время КПГ также рассматриваются как один из возможных биомаркеров ста­рения.

Таким образом, изучение свойств и роли КПГ в патофизиологических процессах имеет важное значение, в том числе для разработки методов снижения риска развития сердечно-сосудистых заболеваний как основной причины смерти у пациентов с СД 2 типа [9].

Механизм действия конечных продуктов гликирования на ткани

Интерес к реакции Майяра, или взаимодействию глюкозы с белками, появился в середине 1990-х гг., после того как в условиях

in vivo было установлено, что глюкоза способна модифицировать белки без участия ферментов [8]. Эффекты КПГ на ткани реализуются посредством трех основных механизмов:

• скрещивание внеклеточных (матричных) белков, влияющих на механические свойства тканей [7, 9];
• образование измененных поперечных межмолекулярных связей внутриклеточных белков, что приводит к их патологической функции [10, 11];
• связывание с рКПГ на клеточной поверхности для индуцирования множества внутриклеточных сигнальных каскадов [8, 9].

В большей степени неферментативному гликированию подвергаются белки внеклеточного матрикса (ВМ) (особенно коллаген 4-го типа) [8–10]. Коллаген относится к долгоживущим белкам и является основным компонентом внеклеточного матрикса [11]. Коллагеновые нити образуют каркас для кожи, сухожилий, кровеносных сосудов, костной ткани, роговицы и стекловидного тела, а также являются основой большинства паренхиматозных органов. Гликирование белков внеклеточного матрикса – коллагена и эластина делает их более жесткими и менее восприимчивыми к протеолитическому расщеплению [5]. Это может способствовать увеличению жесткости сосудов, наблюдающейся у пациентов старшей возрастной группы и с хронической гипергликемией [8, 9].

Коллаген 1-го типа – основной органический компонент костной матрицы подвергается серии посттрансляционных модификаций, больше характерных для процессов старения. Это приводит к миграции миофибробластов и формированию фиброза [7]. Согласно результатам последних исследований, артерио­склероз является следствием гликирования коллагеновых цепей в артериолах мышечного типа, вызванного образованием поперечных связей между коллагеновыми волокнами [11].

Ключевая роль КПГ в старении кожи подтверждена H. Pageon и соавт., проводивших эксперимент на модели восстановленной кожи, модифицированной гликированием коллагена [6]. S. Zeiman и соавт., а также R. Candido и соавт. показали, что под воздействием КПГ изменяются свойства миокардиального коллагена, что приводит к развитию диастолической дисфункции [5, 12]. Подобные изменения обусловливают утолщение базальной мембраны, например в мезангиальном матриксе почек, что вызывает развитие почечной недостаточности при СД [13].

Гликирование влияет и на структуру липопротеинов низкой плотности (ЛПНП). Наиболее интенсивное разрушение ЛПНП и продуктов реакции Майяра происходит в макрофагах. При этом наблюдается активация эндоцитоза и синтеза многих регуляторных молекул, в том числе инсулиноподобного фактора роста 1 и фактора роста тромбоцитов, являющихся стимуляторами деления фибробластов, гладкомышечных и мезангиальных клеток [13]. Таким образом, создаются условия для образования большого количества пенистых клеток и последующего запуска атеросклеротических изменений в сосудистой стенке (рисунок) [14, 15].

Накопление КПГ приводит к бесконтрольному синтезу провоспалительных цитокинов и молекул адгезии, которые влияют на рост атеросклеротических бляшек [16, 17]. Речь, в частности, идет об интерлейкине (IL) 1α, IL-6, факторе некроза опухоли (Tumor Necrosis Factor – TNF) α, молекулах межклеточной адгезии 1, молекулах адгезии сосудистых клеток 1, факторах роста эндотелия сосудов, эндотелине 1, тканевом факторе, E-селектине, тромбомодулине [18, 19].

Запуск патогенетического каскада осуществляется при взаимодействии КПГ с их рецепторами и последующем фосфорилировании p21ras, митоген-активированных протеинкиназ, внеклеточной сигнально-регулируемой киназы 1/2, p38 и активации GTPases Cdc42 и Rac. Это в конечном итоге стимулирует миграцию транскрипционного фактора NF-κB к ядру, где он начинает транскрибировать собственный целевой набор генов [20].

Рецепторы конечных продуктов гликирования и их роль

В качестве специфических рКПГ рассматриваются различные мембранные белки. Это белки, принадлежащие к суперсемейству иммуноглобулинов, которые выполняют функцию рецепторов для гликозилированных молекул КПГ [21]. Однако были обнаружены и другие лиганды к рКПГ, включая семейство белков S100 [22], амилоид b [23, 24] и агрегаты фибриллярных белков [25, 26].

Рецепторы КПГ играют важную роль в развитии состояний, ассоциированных с участием перечисленных лигандов, например в повреждении сосудистой стенки, канцерогенезе, нейродегенерации и амилоидозах [25, 27–29]. Сообщалось, что ген рКПГ расположен на шестой хромосоме между генами, кодирующими основные комплексы гистосовместимости второго и третьего классов [30].

Связывание КПГ с их рецепторами приводит к эндотелиальной дисфункции вследствие активации ряда сигнальных путей, например никотинамидадениндинуклеотидфосфатоксидазы, которая усиливает образование активных форм кислорода (АФК) [31]. Последние образуются в результате митохондриального дыхания и клеточного метаболизма. В малых количествах, считающихся физиологичными, АФК задействованы в таких процессах, как индукция стрессорных белков и ферментов, синтез и распад цитокинов, рост, деление и дифференцировка клеток, антимикробный, противовирусный, противо­опухолевый эффекты, старение и гибель клеток, разрушение поврежденных молекул, межклеточного вещества, регуляция репаративных процессов, продукция коллагена [32].

Необходимо отметить, что АФК, столь опасные согласно свободнорадикальной теории старения, вырабатываются организмом целенаправленно [33]. Было показано, что АФК играют ключевую роль в развитии сердечно-сосудистых осложнений за счет изменения структуры клеточных белков, липидов и нуклеиновых кислот и, следовательно, их физиологических функций [34].

В настоящее время известно несколько типов рКПГ. В частности, рКПГ-1 при связывании с КПГ инактивируется, что приводит к деградации лиганда. Снижение экспрессии рКПГ-1 ассоциируется с ускорением гломерулярной дисфункции при СД 2 типа [34] и активацией циркулирующих мононуклеарных клеток при высоких значениях КПГ у лиц с тяжелыми осложнениями СД 2 типа [35]. Функция рКПГ-3 (семейство углевод-связывающих белков) напрямую зависит от длительности и степени гипергликемии. При инактивированном рКПГ-3 достоверно чаще развивается диабетическая нефропатия [36].

Сердечно-сосудистая система

Образование КПГ в тканях ускоряет иммуновоспалительные реакции и перекисное окисление липидов, что в условиях хронической гипергликемии приводит к декомпенсации СД.

Кроме того, накопление КПГ связано не только с ранним развитием сердечно-сосудистых осложнений, но и с более негативным прогнозом в отношении выживаемости.

Так, E.Y. Choi и соавт., изучавшие в течение пяти лет уровень КПГ в сыворотке крови 203 пациентов, перенесших чрескожное коронарное вмешательство, установили, что высокие значения КПГ являются независимым фактором риска развития рестеноза при СД 2 типа (отношение шансов – 2,659 при 95%-ном доверительном интервале (ДИ) 1,431–4,940, p = 0,002) [37]. Уже через шесть месяцев у пациентов с высокими значениями КПГ (> 170 Ед/мл) частота рестенозирования была значительно выше (р

Увеличение уровня КПГ у пациентов с СД 1 типа влияло на частоту развития сердечно-сосудистых событий, независимо от наличия других факторов риска, таких как возраст, индекс массы тела, курение, артериальная гипертензия и гиперлипидемия [43].

Согласно результатам проспективного исследования EURODIAB, у больных СД 1 типа увеличение артериального давления было напрямую связано с высокими значениями КПГ [44]. У больных СД уровень рКПГ коррелировал с толщиной комплекса «интима – медиа» брахиоцефальных артерий [45]. В нескольких экспериментальных исследованиях установлено, что КПГ могут участвовать в образовании неоинтимы в месте повреждения. Z. Zhou и соавт. отметили, что у крыс, больных СД, при значительном увеличении уровня КПГ повышалась иммунореактивность рКПГ и S100/calgranulins в ответ на травматическое воздействие баллона в сонной артерии [46].

В условиях in vitro и in vivo предотвращение связывания рКПГ с лигандом снижало пролиферацию эндотелиоцитов.

КПГ также могут оказывать влияние на целостность структуры сосудистой стенки. В частности, чрезмерное гликирование молекул ВМ, таких как коллаген, может нарушать как клеточно-мембранные, так и межмембранные взаимодействия [47].

Для диабетической кардиомиопатии характерны гипертрофия и формирование патологического фиброза миокарда, что в конечном итоге приводит к диастолической дисфункции. Доказано, что эти процессы напрямую зависят от степени компенсации углеводного обмена, скорости снижения уровня гликированного гемоглобина. Однако в настоящее время в качестве основной причины ее развития рассматривают накопление КПГ [48]. Взаимодействие КПГ с внутриклеточными белками, в частности с основным фактором роста фибробластов (Basic Fibroblast Growth Factor – β-FGF), значительно стимулирует фиброзирование миокарда [49]. β-FGF – мощный модулятор клеточной дифференцировки, пролиферации и подвижности клеток [50].

Активация фибробластов в условиях гипергликемии обусловлена ускорением полиолового шунта, значительным повышением концентрации глюкозо-6-фосфата, фруктозы и фруктозо-3-фосфата, активацией С-протеинкиназы, окислительного стресса и гликирования факторов роста фибробластов [51, 52]. При неферментативном анаэробном гликолизе внутри клетки накапливаются дикарбонилы, которые признаются одними из основных участников сшивания белков [53]. Это приводит к патологической, бесконтрольной работе фибро­бластов. Они начинают активно пролиферировать, разрушать старый и синтезировать новый коллаген. Это приводит к перестройке стенки сосудов и, как следствие, к фиброзу.

На индукцию фиброза также влияют рКПГ – регулируют трансформирующий фактор роста β (Transforming Growth Factor β – TGF-β) [53]. Гликирование TGF-β увеличивает синтез коллагена 3, 4 (α-3), 5 и 6-го типов, а также ламинина и фибронектина в ВМ [54]. R. Petrova и соавт. обнаружили, что чрезмерная экспрессия рКПГ у трансгенных особей снижала внутриклеточную концентрацию кальция как во время систолы, так и во время диастолы [55]. Была также выявлена обратная связь между уровнем КПГ в перикардиальной жидкости и фракцией выброса левого желудочка [56, 57].

Метилгексилированные производные КПГ активируют мРНК кардиальных рКПГ, что стимулирует развитие сократительной дисфункции кардиомиоцитов. Накопление метилгексилированных производных КПГ приводит к деполяризации митохондриального мембранного потенциала, снижению инактивации гликоген синтазы киназы 3β в миокарде, что вызывает замедление регенерации (TR90) [58]. Стимуляция рецепторов γ, активируемых пероксисомными пролифераторами (Peroxisome Proliferator-Activated Receptors γ – PPAR-γ), способствует снижению уровня рКПГ.

В ряде работ были проанализированы эффекты агониста PPAR-γ (росиглитазон) у животных. Полученные данные свидетельствовали о важной роли рКПГ в инициации фиброза [59].

В исследовании, проведенном R.D. Semba и соавт., было подтверждено участие КПГ и их рецепторов в развитии сердечно-сосудистых заболеваний в период постменопаузы [60]. Высокий уровень КПГ (95% ДИ 1,08–3,48, р = 0,026) и рКПГ (95% ДИ 0,98–1,65, р = 0,07) также ассоциировался с высокой смертностью среди женщин старшей возрастной группы, имевших нарушения углеводного обмена. В другом исследовании, проведенном Y. Koyama и соавт., установлено, что сывороточные уровни рКПГ коррелировали с классами Функциональной классификации хронической сердечной недостаточности Нью-Йоркской ассоциации кардиологов и низкой фракцией выброса [61]. Выдвинуто предположение, что рКПГ являются независимым фактором развития диастолической дисфункции.

K. Sugaya и соавт. подтвердили участие КПГ в воспалительных процессах. В частности, в исследовании (длительность наблюдения – 18 лет) выявлена связь между высокими значениями сывороточного КПГ и увеличением количества летальных случаев у пациенток с СД 2 типа в исходе ишемической болезни сердца [30].

Особый интерес представляют результаты иммуногистохимического анализа и вестерн-блоттинга 60 атеросклеротических бляшек, полученных в результате каротидной эндартерэктомии. Так, при СД 2 типа уровень макрофагов, рКПГ, Т-лимфоцитов, HLA-DR⁺, NF-κB, COX-2/mPGES-1, липидов и MMP был достоверно выше (р

В исследовании in vivo дезактивирование рКПГ ассоциировалось со снижением степени повреждения миоцитов, о чем свидетельствовало уменьшение уровня ЛПНП, продуктов с низким содержанием гликозидов – CML и пентосидина, улучшение скорости функционального восстановления и синтеза аденозинтрифосфата [63]. Более того, согласно результатам иммуногистохимического исследования, у мышей с модифицированным рКПН, несмотря на наличие СД 2 типа, активность ключевых маркеров апоптоза, таких как каспаза-3 и цитохром С, была снижена.

Отмечено негативное влияние КПГ на рецепторы рианодина [4] и SER-CA2a [5] в кардиомиоцитах. Нарушение их функции приводит к изменениям гомеостаза кальция и последующему развитию диабетической кардиомиопатии [35, 36]. Фибриноген состоит из трех пар неидентичных цепей, стабилизированных несколькими дисульфидными связями. Известно, что концентрация фибриногена и скорость образования сгустка не зависят от наличия нарушений углеводного обмена [58], однако при диабете высокие уровни КПГ обусловливают нарушение гомеостаза и активацию атеросклеротических процессов. Гликирование фибриногена, активного участника свертывающей системы крови, приводит к замедлению фибринолиза и образованию в дальнейшем тромбогенной фибриновой сети [57].

Заключение

Ускоренное гликирование белков и накопление КПГ играют важную роль в патогенезе сердечно-сосудистых заболеваний у пациентов с СД. КПГ следует рассматривать в качестве маркеров развития воспалительных процессов и окислительного стресса.

Изучение механизмов регуляции взаимодействия КПГ и их рецепторов позволит разработать методы предотвращения развития осложнений, связанных с хронической гипергликемией.

Роль конечных продуктов гликирования в репродукции

Гипергликемия является ведущим метаболическим фактором, приводящим к развитию сосудистых осложнений сахарного диабета (СД) [1—4]. Изменения в микрососудистом русле при длительной гипергликемии приводят к гемодинамическим нарушениям в тканях и органах больных с декомпенсированным СД 1-го типа [3]. Генерализованное поражение сосудов у больных с длительной декомпенсацией СД 1-го и 2-го типов нарушает кровоснабжение органов репродуктивной системы [2, 4].

По данным М. Brownlee [5], токсическое действие гипергликемии проявляется в активации биохимических изменений, способствующих повреждению сосудистой стенки на клеточном и мембранном уровнях.

Механизм повреждающего действия гипергликемии связан с инициацией полиолового пути метаболизма глюкозы, накоплением в тканях ранних и конечных продуктов гликирования (КПГ), активации протеинкиназы С. Патологические процессы гликирования приводят к необратимому перекрестному связыванию белков, потере структуры и функции белка с последующим апоптозом клетки.

Конечные продукты гликирования

Гипергликемия как главный фактор усиленного гликирования белков — основная причина спонтанного нарушения структуры внутриклеточных и внеклеточных белков различных физиологических систем. Неферментативное гликирование белков является ключевым механизмом повреждения тканей при СД. КПГ, образующиеся при неферментативном гликировании и окислении белков, являются биомаркерами метаболического стресса у больных СД 1-го типа [6]. Формирование и накопление КПГ происходит во время процесса нормального старения организма, но ускоряется при гипергликемии, инсулинорезистентности (ИР), дислипидемии, окислительном стрессе и активации ренин-ангиотензиновой системы при СД [7]. В физиологических условиях реакция протекает медленно, поэтому наиболее подвержены гликированию такие белки, как коллаген и кристаллин [8]. КПГ представляют собой гетерогенную по химическому составу группу соединений (более 20 веществ), к которым относятся: глиоксаль, метилглиоксаль, N-карбоксиметил-лизин (CML), пентозидин, гидроимидазолон и предшественники 1,2-дикарбонильных соединений. Пентозидин (наиболее часто определяемый конечный продукт гликирования белков) представляет собой продукт поперечной «сшивки» между продуктом Амадори и остатком аргинина в любом положении белка. В коже и плазме крови больных СД, а также в тканях мозга пациентов с болезнью Альцгеймера обнаружен пентозидин [8]. В экспериментальных работах показано, что накопление пентозидина и аргпиримидина в клетках эмбриона является результатом развития СД у матери [9].

Химическое взаимодействие глюкозы и белков впервые описал L. Camille Maillard в 1910 г. Известны два пути образования КПГ.

Первый путь — реакция гликирования (реакция Майяра) включает несколько этапов. Конденсация: реакция соединения глюкозы с аминокислотой приводит к дегидратации глюкозы с образованием воды. Продукт конденсации быстро теряет воду и образуется ранний продукт гликирования — нестабильные основания Шиффа. Перегруппировка Амадори: основание Шиффа приобретает кольцевидную структуру с образованием продуктов Амадори. Полимеризация: результатом этого этапа является образование конечных продуктов гликирования.

Второй путь — образование КПГ при действии гликотоксинов сразу, минуя две первые стадии. Формирование более быстрого пути образования КПГ происходит в реакции с гликотоксинами (глиоксалем и метилгиоксалем). Карбонильные соединения диальдегида глиоксаля, метилглиоксаля и 3-дезоксиглюкозона являются активными диальдегидами, образующимися при гликолизе триозофосфатов и перекисном окислении липидов [7]. Взаимодействуя с аминокислотными остатками лизина и аргинина, глиоксаль и метилглиоксаль образуют КПГ. Глиоксаль, метилглиоксаль и 3-дезоксиглюкозон обладают выраженной способностью к повреждению и гликированию белков [6]. Метилглиоксаль, пентозидин и аргпиримидин — маркеры интенсивности карбонильного стресса, способствующего повреждению клеток и развитию воспаления. Возможность синтеза глиоксалазы, фермента, разрушающего метилглиоксаль, относят к цитопротективным свойствам некоторых клеток [10, 11]. КПГ могут повреждать клеточные структуры в результате образования поперечных связей между ключевыми молекулами в базальной мембране внеклеточного матрикса и взаимодействия с рецепторами на клеточных поверхностях, тем самым изменяя клеточную функцию и инициируя развитие стресса эндоплазматического ретикулума [12].

Принято считать, что гипергликемия активирует полиоловый путь метаболизма глюкозы с образованием вторичных продуктов — спиртов полиолов [4], нарушающих биодоступность оксида азота с формированием пероксинитрита и инициирующих образование активных форм кислорода. Полиолы являются осмолитическими веществами, накопление которых в цитозоле приводит к выраженному увеличению объема клеток и дисфункции митохондрий и пероксисом в самой клетке [13]. Установлено, что повреждающее действие КПГ связано со следующими патологическими процессами: ингибированием связывания регуляторных молекул, поперечной «сшивкой» гликированных белков и нарушением их пространственной структуры, снижением чувствительности к протеолизу, инактивацией ферментов, повышением проницаемости сосудов, снижением эластичности артерий, подавлением вазодилатации через образование связей КПГ с монооксидом азота, окислением липопротеинов низкой плотности, усилением свободно-радикального окисления, изменением заряда на поверхности белка, аномальным функционированием нуклеиновых кислот и усилением образования иммунных комплексов [13, 14].

Проведенное в 2007 г. исследование in vitro показало, что КПГ могут значительно увеличить экспрессию мРНК трансформирующего фактора роста бета 1-го типа TGF-β1, фактора роста соединительной ткани CTGF и экспрессию мРНК фибронектина Fn в клетках NRK-49 °F посредством усиления окислительного стресса. Авторы [15] предположили, что антиоксидантная терапия может предотвратить накопление КПГ и вызванное ими повреждение.

КПГ непосредственно связываются с белками мембраны, изменяют ее отрицательный заряд и повышают проницаемость для других белков. Гликированный гемоглобин HbA_1c широко используется как кумулятивный ретроградный показатель гликемии в предшествующие 3 мес до исследования. HbA_1c и гликоальбумин (фруктозамин), показатели компенсации углеводного обмена, по химической структуре являются промежуточными продуктами Амадори. В организме нет ферментов, способных гидролизировать соединения КПГ, в результате чего модифицированные белки являются необратимыми продуктами. Важно отметить, что изменения структуры белков носят необратимый характер и не уменьшаются при коррекции гипергликемии у больных СД [6, 7].

Рецепторы для конечных продуктов гликирования

Повреждающее действие КПГ проявляется как самостоятельно (рецепторнезависимое), так и посредством связывания с рецепторами КПГ (RAGE — receptor for advanced glycation end products). Известно, что рецепторы для КПГ являются мультилигандами трансмембранного гликопротеина I типа и принадлежат к суперсемейству иммуноглобулинов [16]. Рецепторы для КПГ способны связывать несколько лигандов, вовлеченных в различные хронические воспалительные состояния [17]. Рецепторы для КПГ связывают молекулы DAMPs (damage associated molecular patterns), молекулярные структуры, ассоциированные с повреждением и инициирующие неинфекционный воспалительный ответ. К специфическим лигандам рецепторов для КПГ относятся конечные продукты гликирования белков, HMGB (highmobility group box — амфотерин), члены семейства S100/кальгранулинов, кальпопротектин, амилоидный β-пептид и амилоид А. Кроме того, рецепторы для КПГ также связаны с патоген-ассоциированными фрагментами молекул PAMPs (pathogen associated molecular patterns), инициирующих воспалительный ответ на микробные и вирусные патогены, бактериальные эндотоксины, микробные и вирусные ДНК [18]. Известно, что полный рецептор для КПГ состоит из 5 доменов: цитозольного домена (отвечающего за передачу сигнала), трансмембранного домена (закрепляющего рецептор в клеточной мембране), вариабельного домена (связывающего лиганды) и двух константных доменов [16].

В нормальных физиологических условиях биосинтез рецепторов для КПГ низкий, исключение составляет легочная ткань. Программируемый биосинтез рецепторов для КПГ отмечается в клетках крови. Однако при различных патологических состояниях и при гипергликемии в ответ на увеличение количества лигандов к рецепторам к КПГ биосинтез последних может значительно усилиться. Существует несколько изоформ рецепторов к КПГ: одни могут быть продуктами альтернативного сплайсинга матричной РНК (мРНК), кодирующей полноценные рецепторы к КПГ, другие образуются за счет протеолитического отщепления экстраклеточной части рецептора для КПГ под действием дезинтегрина и металлопротеиназы 10 (ADAM10). Установлено, что ADAM10 является протеазой семейства белковых пептидаз, отщепляющих внеклеточный фрагмент мембранных белков. Изоформа рецепторов к КПГ, образующаяся в результате альтернативного сплайсинга (es-RAGE) и изоформа, которая образуется в результате протеолитического отщепления экстраклеточной части рецепторов для КПГ (cRAGE), являются растворимыми изоформами и обозначаются как растворимый рецептор для КПГ (sRAGE) [19].

Вероятно, рецепторы для КПГ могут опосредовать физиологические функции, связанные с ростом и регенерацией нейронов, участвовать в провоспалительных реакциях [17, 20]. Рецепторы для КПГ экспрессируются в центральной нервной системе, в клетках эндотелия, в гладкомышечных клетках, в мононуклеарных фагоцитах, перицитах, нейронах, кардиомиоцитах, гепатоцитах [16, 20]. Кроме того, рецепторы для КПГ обнаружены на клетках гранулезы и теки яичников здоровых женщин [21, 22]. Взаимодействие конечных продуктов гликирования белков и рецепторов для КПГ на мембране клеток приводит к активации транскрипционного ядерного фактора κB (NF-κB), что вызывает развитие провоспалительного процесса и способствует повреждению клеток [16, 20]. В исследованиях показано, что при активации внутриклеточного действия КПГ и рецепторов для КПГ индуцируется синтез реактивных форм кислорода и активируются различные протеиновые киназы (SAPK/JNK, фосфоинозитол-3киназа, p21ras, erk½, p38, JAK/STAT-сигнального пути [23, 24]. NF-κB является универсальным фактором транскрипции, контролирующим экспрессию генов иммунного ответа, апоптоза и клеточного цикла, таких как гены циклооксигеназы 2-го типа (COX-2), фактора некроза опухоли альфа (TNF-α), интерлейкинов IL-1 и IL-6, гены, индуцирующие синтазу оксида азота (iNOS), а также гены антиапоптотических белков — Х-сцепленного ингибитора апоптоза (XIAP), антиапоптотического белка В-клеточной лимфомы 2-го типа (BcL-2), антиапоптотического белка В-клеточной лимфомы очень большого размера (Bc-ХL) и проангиогенных цитокинов (фактора роста эндотелия сосудов — VEGF). Кроме того, NF-κB подавляет гены, стимулирующие апоптоз (p53, Bax и Bad) [24]. Нарушение регуляции NF-κB может инициировать воспалительный аутоиммунный процесс. Известно, что рецепторы для КПГ действуют как эндотелиальные адгезионные рецепторы для лейкоцитарных интегринов и усиливают миграцию лейкоцитов [23, 24]. Патологическое состояние (гипергликемия), при котором присутствует большое количество лигандов к рецепторам для КПГ, формирует цикл положительной обратной связи, способствующей развитию хронического воспаления. Принято считать, что длительный воспалительный процесс изменяет состояние микро- и макрососудистой системы и приводит к повреждению различных органов [25].

При этом внеклеточная растворимая изоформа рецептора КПГ sRAGE циркулирует в крови и считается благоприятным фактором, способным нейтрализовать КПГ до взаимодействия с клеточной мембраной [16, 17]. Следует отметить, что sRAGE может служить рецептором-ловушкой для лигандов к рецептору КПГ, тем самым блокируя их взаимодействие с рецепторами. Этот механизм способствует предотвращению неблагоприятных последствий взаимодействия лигандов с рецепторами к КПГ.

Конечные продукты гликирования и репродуктивная система

Установлено, что метаболический и окислительный стресс изменяют перифолликулярную васкуляризацию яичников [3, 4]. Длительная гипергликемия способствует накоплению в тканях яичников КПГ [26]. Эти изменения способны нарушать рост и созревание фолликулов [22, 26]. КПГ, взаимодействуя с их клеточными рецепторами, участвуют в патогенезе аномального развития фолликулов в яичниках [21, 22]. M. Jinno и соавт. [27] провели количественную оценку уровней токсичных КПГ — (ТКПГ) (TAGE — это КПГ, производные от глицеральдегида или глицер-AGE), пентозидина и карбоксиметил лизина (CML) в крови и фолликулярной жидкости у 157 пациентов во время протоколов экстракорпорального оплодотворения. Результаты исследования показали, что накопление ТКПГ, пентозидина и CML в фолликулярной жидкости и накопление ТКПГ в сыворотке отрицательно коррелируют с ростом фолликулов, оплодотворением и эмбриональным развитием (p<0,05). Более низкие концентрации пентозидина в фолликулярной жидкости и ТКПГ в сыворотке крови являются наиболее значимыми предикторами прогрессирующей беременности, не связанными с возрастом обследованных женщин и уровнем фолликулостимулирующего гормона (ФСГ). По мнению исследователей, повышение в сыворотке крови уровня ТКПГ (выше 7,24 Ед/мл) указывает на дисфункцию яичников, ассоциированную со снижением фертильности у женщин моложе 40 лет, имеющих нормальный уровень ФСГ (менее 10 МЕ/л). Авторы предполагают, что избыточное накопление продуктов гликирования белков отрицательно влияет на процессы фолликулогенеза в яичниках. Потенциальное накопление КПГ в тканях яичников связано с активацией реакции окислительного стресса.

Принято считать, что sRAGE связывают циркулирующие ТКПГ вне клетки, предотвращая неблагоприятное внутриклеточное действие КПГ во всех органах, включая яичники [28, 29]. В нескольких исследованиях [21, 29, 30] установлено, что sRAGE находились в фолликулярной жидкости. Кроме того, обнаружена положительная корреляция между уровнем антимюллерова гормона (AMГ) и содержанием sRAGE в фолликулярной жидкости [21]. Показано, что уровень sRAGE в фолликулярной жидкости положительно коррелирует с количеством извлеченных ооцитов при проведении процедуры вспомогательных репродуктивных технологий (ВРТ). Авторы предположили, что уровень sRAGE в фолликулярной жидкости является важным биологическим маркером, характеризующим овариальный резерв [21]. Принято считать, что AMГ экспрессируется клетками гранулезы с митотической активностью, взаимодействуя с митогенными факторами роста во время развития фолликула (эпидермальным фактором роста EGF, TGF-β и инсулиноподобным фактором роста IGF 1-го типа). КПГ участвуют в ингибировании клеточной пролиферации и усиливают апоптоз гранулезных клеток. Связывание sRAGE с КПГ вне клетки предотвращает неблагоприятное действие КПГ на внутриклеточные процессы растущего фолликула. Исследователи предположили, что высокий уровень sRAGE в фолликулярной жидкости является благоприятным прогностическим признаком для оценки овариального резерва [21, 28]. Напротив, низкий уровень sRAGE указывает на сниженный овариальный резерв у женщин репродуктивного возраста [31]. Ранее показано, что избыточное накопление конечных продуктов гликирования белков может ассоциироваться с синдромом преждевременной недостаточности яичников [22]. КПГ способствуют активации воспалительного и окислительного стресса в яичниках, что приводит к аутоиммунному повреждению яичников и прогрессивному снижению уровня АМГ.

Принято считать, что синдром поликистозных яичников (СПКЯ) ассоциирован с метаболическими нарушениями, такими как ожирение, ИР, нарушение толерантности к глюкозе, СД [32]. ИР играет важную роль в патогенезе СПКЯ. Известно, что ИР связана как с процессами естественного старения организма, так и со стрессом, депрессией, ожирением, с малоподвижным образом жизни. Исследования последних лет показали, что патологический процесс гликирования белков участвует в патогенезе СПКЯ [21, 26, 31, 33]. Предполагают, что ИР индуцирует накопление КПГ, что в свою очередь повышает ИР, приводя к порочному циклу эскалации дисфункции яичников и бесплодия. В результатах исследования E. Diamanti-Kandarakis и соавт. [26] представлены данные о негативном влиянии избыточного накопления КПГ белков на фолликулогенез у женщин с СПКЯ. Ранее показано, что в клетках теки и гранулезы яичников женщин с СПКЯ увеличивалась экспрессия КПГ и рецепторов к КПГ. Кроме того, в других работах [34, 35] продемонстрировано, что КПГ белков нарушают действие лютеинизирующего гормона и инсулина на клетки гранулезы. Эти изменения могут частично объяснить индуцированный КПГ аномальный фолликулогенез у женщин с СПКЯ.

КПГ способствуют снижению чувствительности клеток гранулезы к глюкозе, потенцируя развитие ИР и ановуляцию при СПКЯ. В ряде исследований [31, 33] установлено, что у молодых женщин с СПКЯ, имеющих нормальный уровень гликемии, значения КПГ в сыворотке крови выше, чем у здоровых женщин без СПКЯ. Известно, что уровень sRAGE снижается при гипергликемии и ожирении [36]. Исследования показали, что система КПГ— рецепторы для КПГ (AGE—RAGE) тесно связана с инсулинорезистентностью и гиперандрогенемией, которые являются основными патофизиологическими процессами при СПКЯ. У женщин с ожирением в сыворотке крови повышен уровень КПГ белков, тогда как уровень sRAGE снижен у пациенток с СПКЯ и ожирением. Кроме того, отмечено, что сывороточные уровни растворимых рецепторов для КПГ понижены у пациентов с более выраженными ИР и гиперандрогенемией, оцененной по индексу свободных андрогенов (FAI) [37]. Таким образом, показатели уровня КПГ белков и уровня sRAGE могут быть потенциальными биомаркерами и многообещающими терапевтическими мишенями при лечении СПКЯ.

Доказано, что КПГ напрямую связаны с физиологией адипоцитов. Так, в работе с использованием жировой клеточной линии продемонстрировано, что КПГ метилглиоксаль стимулирует адипогенез. В модели на животных выявлено, что у нокаутных по RAGE мышей (RAGE–/–) имелось ускоренное увеличение веса по сравнению с мышами дикого типа (RAGE+/+) [38].

G. Antoniotti и соавт. [39] установили, что связанное с ожирением избыточное накопление КПГ белков негативно влияет на функцию эндометрия и способность к имплантации эмбрионов. В обследовании приняли участие 33 женщины с разным индексом массы тела (ИМТ). Исследовали уровень КПГ и клеточный состав в смыве из полости матки. С помощью иммуногистохимического метода оценивали количество рецепторов для КПГ и NF-kB (p65 NFκB) в тканях эндометрия. У женщин с высоким ИМТ отмечено повышенное количество рецепторов для КПГ в пролиферативную фазу менструального цикла по сравнению с женщинами, имеющими нормальную массу тела. Авторы предположили, что причиной нарушенной имплантации эмбрионов у женщин с ожирением явилось избыточное накопление КПГ в эндометрии. Высокие уровни КПГ при ожирении активируют воспалительную передачу сигналов (p65 NFκB) в эпителиальных клетках эндометрия и изменяют их функцию, вызывая метаболический и окислительный стресс эндоплазматического ретикулума в стромальных клетках эндометрия, а также нарушают децидуализацию эндометрия и имплантацию бластоцисты, ингибируют инвазию трофобласта. Ассоциированные с ожирением КПГ белков отрицательно влияют на функцию эндометрия и способность к имплантации эмбрионов [39].

По данным I. Sharma и соавт. [40], накопление КПГ связано с развитием и прогрессированием эндометриоза, дисменореей, хронической тазовой болью, дизурическими расстройствами. В ткани эндометриоидных очагов значительно усилена экспрессия мРНК и протеина RAGE. В исследовании Ю.С. Анциферовой и соавт. [41] установлено, что уровень экспрессии мРНК RAGE моноцитами и сывороточное содержание рецептора для КПГ значительно повышены у пациенток с эндометриозом и бесплодием. Авторы предположили, что именно повышенный сывороточный уровень рецептора для КПГ ассоциирован с нарушением репродуктивной функции у женщин с эндометриозом.

Согласно результатам исследования K. Walter и соавт. [42], увеличение уровня КПГ приводит к фосфорилированию α-рецепторов эстрогенов, в результате чего развивается резистентность к терапевтическому действию тамоксифена и происходит прогрессирование опухолевого процесса в молочной железе.

В коррекции нарушений, вызванных избыточным накоплением КПГ белков, предполагается использовать методы, направленные на предотвращение образования КПГ и развития вызываемых ими негативных эффектов. К соединениям, которые ингибируют образование КПГ in vitro, относят витамин С, бенфотиамин, пиридоксамин, альфа-липоевую кислоту, таурин, пимагедин, аспирин, карнозин, метформин, пиоглитазон и пентоксифиллин. Исследования на животных показали, что природные фенолы, такие как ресвератрол и куркумин могут предотвращать негативное воздействие КПГ. Изучена роль витамина D в физиологии яичников и в репродукции [43, 44]. В исследовании Е.И. Абашовой и соавт. [44] выявлено, что устранение дефицита витамина D способствовало восстановлению регулярного менструального цикла у 20% пациенток с СПКЯ и избыточной массой тела. В другом исследовании [43] показано, что в результате применения витамина D₃ в дозе 50 000 ЕД еженедельно в течение 8 нед у женщин с дефицитом витамина D и СПКЯ значительно повысился уровень sRAGE в сыворотке крови. Кроме того, при коррекции дефицита витамина D отмечено снижение аномально повышенного уровня AMГ в сыворотке крови у женщин с СПКЯ, чего не было у женщин без СПКЯ. У женщин с СПКЯ применение витамина D связано с увеличением уровня sRAGE (p=0,03) и снижением уровня AMГ в сыворотке крови (p<0,001). Увеличение уровня sRAGE положительно коррелировало с повышением уровня витамина D в сыворотке крови после применения холекальциферола у женщин с СПКЯ (r=0,6, p=0,01) [45]. Таким образом, у женщин с СПКЯ применение витамина D может способствовать защите от негативного действия КПГ путем увеличения уровня sRAGE. Нормализация уровня AMГ, индуцированная приемом витамина D, отражает возможную аллостерическую и эпигенетическую роль витамина D и предполагает улучшение фолликулогенеза у больных с СПКЯ [43].

Существует ли прямая причинно-следственная связь между уровнями продуктов конечного гликирования белков, растворимого рецептора конечных продуктов гликирования и веществами, способными изменять действие этих соединений на процессы репродукции, еще предстоит установить. Поэтому необходимо проведение дальнейших исследований для определения эффективности перечисленных соединений в клинической практике. Изучение влияния конечных продуктов гликирования на женскую репродуктивную систему является актуальным направлением в современной медицине.

Авторы заявляют об отсутствии конфликта интересов.

The authors declare no conflict of interest.

Сведения об авторах

Абашова Е.И. — к.м.н., старший научный сотрудник отдела эндокринологии репродукции ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта» Министерства науки и высшего образования РФ, Санкт-Петербург, Россия, e-mail: abashova@yandex. ru;

Ярмолинская М.И. — д.м.н., проф. РАН, руководитель отдела эндокринологии репродукции ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии имени Д.О. Отта» Министерства науки и высшего образования РФ, Санкт-Петербург, Россия, профессор кафедры акушерства и гинекологии ФГБОУ ВО «Северо-Западный государственный медицинский университет им. И.И. Мечникова» Минздрава России, Санкт-Петербург, Россия, e-mail: [email protected];

Булгакова О.Л. — клинический ординатор ФГБНУ «Научно-исследовательский институт акушерства, гинекологии и репродуктологии им. Д.О. Отта» Министерства науки и высшего образования РФ, Санкт-Петербург, Россия, e-mail: [email protected]

КАК ЦИТИРОВАТЬ:

Абашова Е.И., Ярмолинская М.И., Булгакова О.Л. Роль конечных продуктов гликирования в репродукции. Проблемы репродукции. 2019;25(4):-20. https://doi.org/10.17116/repro20195041

Что означает KPG? Бесплатный словарь

KPG – Что означает KPG? Бесплатный словарь

https://acronyms. thefreedictionary.com/KPG

---

Также можно найти в: Словарь, Тезаурус, Энциклопедия.

900 19 Kincaid Project Group (Аляска)

Акроним	Определение
KPG	Генератор пары ключей
KPG	Ko дак Полихромная графика
KPG	Kurland Passaretti Group (дизайнеры интерьера; Нью-Йорк)
KPG	Keystone Planning Group (Северная Каролина)
KPG
KPG	Kilmartin Property Group (Великобритания)
KPG	Kingdom Power Glory

Copyright 1988-2018 AcronymFinder.com, Все права защищены.

Предложить новое определение

Ссылки в архиве периодических изданий ?

Это служит напоминанием о необходимости работы KPG и о том, как она влияет на жизнь людей.

Лучшее место для работы, спонсируемое HomeServe

Компания KPG оснащает стыковым сварочным аппаратом Martin STS гирлянду полотна и револьверную перемотчик STR для обеспечения непрерывного производства.

KPG сотрудничает с Martin Automatic

Для обучения и подготовки студентов к работе в реальном корпоративном мире KPG организует практические занятия, семинары, обучение навыкам, ролевые игры и тематические исследования.

Выдающийся модельер Каришма Шахани и ведущий дизайнер интерьеров Васим Хан из INIFD Jaipur

Трех ортодонтов после прочтения рукописи, в которой впервые был предложен индекс KPG, попросили независимо оценить эти 50 клыков с использованием этого индекса ([ t0]).

Надежность новой системы 3D-классификации на основе КЛКТ для ретенций клыков верхней челюсти в ортодонтии: индекс KPG

«Успешный выкуп доли Sun Chemical в KPG создает значительные возможности для Sun Chemical агрессивно следовать своим стратегиям роста», — говорится в сообщении. Уэс Лукас, председатель, президент и главный исполнительный директор Sun Chemical.

Sun Chemical завершает выкуп акций KPG

Подразделение KPG Anitec продало 12 Newssetters во время Neexpo.

E&P Technical: Новые имена CTP

«С момента своего создания KPG превратилась в очень успешного лидера на рынке полиграфии благодаря продуманной стратегии и команде мирового класса, и ее высоко ценят оба партнера», — сказал он. Уэс Лукас, председатель, президент и главный исполнительный директор Sun Chemical.

Акции Sun Chemical в KPG, выкупленные Eastman Kodak

Хотя Thermal Direct нацелена на коммерческий рынок, KPG U.S.

E&P Technical: Изготовление форм без химии

25 сентября 2015 г. – Голландская пивоварня Heineken NV (AMS:HEIA) во вторник сообщила о закрытии сделки по приобретению 8,6% акций Сингапурская компания Asia Pacific Breweries Ltd (SGX:A46), или APB, принадлежит Kindest Place Groups Limited (KPG).

Heineken завершает покупку доли KPG в APB

Корпорация KPG, ранее известная как KoPack, объявила о недавно заключенном партнерстве с SMAG Graphique, французским производителем высококачественного отделочного оборудования для производства цифровых и самоклеящихся этикеток и гибкой упаковки.

KPG формирует партнерство с SMAG Graphique

В настоящее время является управляющим директором подразделения KPG в Великобритании и Ирландии, он займет новую должность. Сентябрь

Витхофф возглавит подразделение полихромных пластин Kodak

Браузер сокращений ?

• ▲
• КПЭФ
• КПЭИ
• КПЭЛ
• КПЭМ
• КПЭН
• КПЭНВ
90 126 КПЭОКК
• КПЭП
• КПЭПК
• КПЕР
• КПЭС
• КПЭС
• КПЭЦ
• КПФ
• КПФК
• КПФД
• КПФЭК
9012 6 КПФФ
• КПФФА
• КПФИ
• КПФЛ
• КПФМ
• КПФС
• КПФЮ
• КПФв
• КПГ
• КПГА
• КПГО
• КПГС
• КПГТ
• КПГУ
• КПХ
• КПХА
• КПХБ 90 127
• КПХС
• КПХЦ
• КПХДН
• KPHE
• KPHIS
• KPHLI
• KPHMO
• KPHO
• KPHS
• KPHU
• KPHX
90 126 KPI
• KPIA
• KPIC
• KPID
• KPIE
• KPIG
• ▼

Полный браузер ?

Сайт: Следовать:

Делиться:

Открыть / Закрыть

Что означает KPG?

Фильтровать по: Выбрать категорию из списка. ..──────────AllEngineering (1)AMEX Symbols (1)Форумы (1)Парки и зоны отдыха (1)IT (2)Автомобили (2) )Unclassified (13)Коды аэропортов (1) Сортировать по: ПопулярностьВ алфавитном порядкеКатегория

900 19

Мел-палеогеновое вымирание

Сообщество » Форумы

9 0012

Термин	Определение 9 0014	Рейтинг
KPG	Kensington Park Gardens Сообщество » Парки и зоны отдыха	Оцените:
KPG	Курупунг, Гайана Региональный » Коды аэропортов	Оцените:
KPG	King Power International Group, LTD. Business » Символы AMEX	Оценить:
KPG	KICK Performance Group Разное » Unclassified 900 05	Оценить:
KPG	Kincaid Project Group Разное » Unclassified	Оценить:
KPG	Оценить:
KPG	Krylon Products Group Разное » Unclassified	Оценить:
KPG	Kahala Post Group Разное » Несекретно	Оценить:
КПГ	Знание Терпение и смелость Разное » Несекретно	Оценить:
KPG	Kent Pizza Garden Разное » Unclassified	Оценить:
KPG	Knowledge Power Group Разное » Unclassified	Оценить:
KPG	Kahala Posts Group Разное » Unclassified	Оценить: 90 020
KPG	Kurland Passaretti Group Разное » Unclassified	Оценить :
КПГ	Kapow Profitability Guys Разное » Unclassified	Оценить:
KPG	Полихромная графика Kodak Разное » Unclassified — и не только. .. Korean Performance Group Разное » Unclassified	Оценить:
KPG	Kratiko Pistopiitiko Glossomathias Разное » Unclassified	Оценить:
КПГ	Испытательный полигон Кенбучи Разное » Автомобили	Оценить:
KPG	Генератор пары ключей Компьютеры » IT	Оценить:
KPG	Километров в секунду Gallon Разное » Automotive	Оценить:
KPG	King Post Girder Academic & Science » Engineering	Оценить:

Знаешь, что такое

KPG ? Есть еще одно хорошее объяснение для KPG ? Не держите это в себе!

Все еще не можете найти искомое определение аббревиатуры? Используйте нашу технологию Power Search , чтобы искать более уникальные определения в Интернете!

Цитата

Используйте приведенные ниже параметры цитирования, чтобы добавить эти сокращения в свою библиографию.

Самый большой ресурс в Интернете для

Акронимы и сокращения

---

Член сети STANDS4

Просмотреть Abbreviations.com

#ABCDEFGHIJKLMNOPQRSTUVWXYZ

Бесплатно, регистрация не требуется:

Добавить в Chrome

Получите мгновенное объяснение любой аббревиатуры или аббревиатуры, которая попадется вам в любом месте в Интернете!

Бесплатно, регистрация не требуется:

Добавить в Firefox

Получите мгновенное объяснение любой аббревиатуры или аббревиатуры, которая попадется вам в любом месте в Интернете!

Викторина

Окончательный тест аббревиатуры

»

Вопросы и ответы

• А. Вопросы и ответы

• B. Качество и гарантия

• C.